حدودا 20 هزار ژن در ژنوم (متشکل از 23 جفت کروموزوم) انسان وجود دارد. در حین تقسیم سلولی و سنتز رشته های جدید DNA کروموزومی، امکان وقوع جهش در توالی ژنهای سلول در حال تقسیم وجود دارد. اکثر این جهشها در مناطق خارج ژنی (حدود 98% توالی ژنومی) اتفاق می افتند و تاثیری در تومورزایی ندارند. حدودا 2% جهشها درداخل توالی ژنهای کد کننده پروتیین اتفاق می افتد. طبق بررسیهای علمی وقوع جهش در حدودا 300 ژن با وقوع سرطان در ارتباط است. البته وقوع تنها یک جهش برای ایجاد سرطان کافی نیست و می بایستی چندین جهش بصورت همزمان در سلول اتفاق بیفتند. در نتیجه در هر نوع از سرطان و نیز در بیماران یک سرطان خاص، پروفایلهای متفاوتی از جهشهای ژنی را می توان یافت.
به لطف پیشرفت های پزشکی مولکولی، ما می توانیم انواع زیرگروههای مختلف سرطان را با توجه به نوع جهشهای سرطانزا تشخیص بدهیم. واژه های پزشکی دقیق، پزشکی شخصی سازی شده و یا درمان هدفمند به راهکاری اشاره دارد که در آن گروههای ناهمگون بیمار به کمک روشهای مولکولی (NGS, FISH, ISH) به زیرگروههای همگونی تفکیک شده و در ادامه، هر زیرگروه بجای درمان عمومی، درمان اختصاصی خودش را دریافت کند.
خوشبختانه در سالهای اخیر بواسطه تشخیص مولکولی و درمان هدفمند، آمار مرگ و میر ناشی از سرطان پستان کاهش چشمگیری پیدا کرده است.
درمان سرطان پستان بر اساس ویژگی های مولکولی
به طور روزافزونی، ویژگی های مولکولی تومور هر بیمار در هنگام تصمیم گیری در مورد درمان در نظر گرفته می شود. بافت پستان برای پاسخ به تغییرات هورمونی در بدن زنان تکوین یافته است، و بسیاری از تومورهای پستان – حدودا 80% – گیرنده های استروژن را بیان کرده و در پاسخ به فعال شدن آنها رشد می کنند. حدود سی سال پیش، پزشکان نشان دادند که با استفاده از داروهای ضد استروژن مانند تاموکسیفن و مهارکنندههای آروماتاز، میتوان از رشد تومورهای پستان که گیرنده استروژن مثبت (ER+) هستند جلوگیری کرد یا آن را به تأخیر انداخت. اینها اولین داروهای هدفمند در سرطان پستان (و همچنین در کل پزشکی سرطان) بودند.
در برخی از زنان مبتلا به سرطان های گیرنده هورمونی مثبت، هورمون درمانی به تنهایی برای به حداقل رساندن احتمال عود تومور پس از انجام جراحی تمام بافتهای توموری قابل تشخیص کافی است. در دیگر بیماران، عوامل هورمونی همراه با داروهای سیتوتوکسیک یا سایر درمان های هدفمند استفاده می شود. یک مثال قابل توجه (در زنان مبتلا به سرطان پستان پیشرفته) استفاده از هورمون درمانی در ترکیب با نوع جدیدی از دارو – پالبوسیکلیب است. پروتئینهایی به نام کینازهای وابسته به سیکلین (CDKs) باعث تکثیر سلولهای تومور میشوند. مهار فعالیت CDKs 4 و 6 – که با دادن پالبوسیکلیب به دست می آید – پیشرفت سرطان پستان را بیش از درمان هورمونی به تنهایی به تاخیر می اندازد.
محرک های غیر هورمونی رشد تومور نیز شناسایی شده اند. یک زیرگروه تهاجمی خاص از سرطان پستان بیش از حد گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی انسانی HER2 را بیان کنند. پس از مشخص شدن این موضوع، محققین آنتی بادی هایی ساختند که گیرنده را مسدود می کند. تراستوزوماب اولین داروی از این دست بود، و بدنبال آن نسلهای بعدی دارویی نظیر pertuzumab و TDM-1 به بازار آمد. دانشمندان همچنین داروهای ریزمولکولی ابداع کردند که در داخل سلول عمل میکنند تا سیگنالهای رشد پاییندستی ناشی از فعالسازی گیرنده را مسدود کنند. لاپاتینیب یک مثال مهم از این دسته از داروهاست.
در زنان مبتلا به سرطان پستان HER2 مثبت که برای برداشتن تومور تحت عمل جراحی قرار گرفتهاند، درمان با استفاده از داروهای ضد HER2 – همراه با درمان استاندارد – تقریباً خطر عود سرطان را به نصف کاهش میدهد. اگر سرطان عود کرد، می توان دوباره از داروهای ضد HER2 استفاده کرد.
لازم به ذکر است که حتی اگر گیرنده HER2 بر روی سلول های توموری وجود داشته باشد، هیچ تضمینی وجود ندارد که یک داروی ضد HER2 برای یک بیمار خاص مفید باشد. لذا به بیومارکرهایی نیاز داریم که حساسیت یا مقاومت بیمار مبتلا به سرطان پستان را به داروهایی که علیه گیرنده HER2 طراحی شده است را پیشبینی کند. همین امر در مورد داروهایی که گیرنده استروژن را هدف قرار می دهند نیز صادق است.
علاوه بر ویژگیهای مولکولی ذکر شده در بالا، نشانگرهای زیستی دیگری میتوانند به تمایز بین سرطانهای پستان بیشتر و کمتر تهاجمی و بنابراین در شخصیسازی درمان بر اساس خطر فردی کمک کنند. به عنوان مثال، Ki67 نشانگری است که سرعت تکثیر سلول های سرطانی را نشان می دهد. ارزش پیشبینی نشانگرهای دیگر در حال بررسی است و امیدواریم که استفاده ترکیبی از آنها ما را قادر سازد تا یک «اثر انگشت ژنتیکی» برای یک تومور خاص بهدست آوریم، و این امکان را به ما بدهد که درمان برای هر بیمار بهطور دقیق تنظیم شود.
لایه دیگری از پیچیدگی از این واقعیت ناشی می شود که مکانیسم های مسئول رشد تومور می توانند با گذشت زمان حتی در یک بیمار خاص تغییر کنند. بنابراین، سرطانی که در هنگام کشف تومور اولیه HER2 مثبت است، در صورت عود سرطان ممکن است HER2 منفی شود. لذا چنانچه بخواهیم به هدف نهایی پزشکی شخصی (یعنی اطمینان از اینکه داروی مناسب در زمان مناسب به بیمار مناسب داده می شود) دست یابیم می بایستی ارزیابی مولکولی تومور بصورت مستمر انجام شود.
در کنار بررسی ویژگی های تومور یک بیمار، می بایستی ویژگی های خود بیمار را نیز در نظر بگیریم. همه درمانهای مؤثر دارای عوارض جانبی هستند و بیماران در خطراتی که این درمانها ایجاد میکنند متفاوت هستند. یکی از ملاحظات مهم این است که آیا بیمار به غیر از سرطان بیماری های دیگری مانند مشکلات قلبی، فشار خون یا دیابت دارد یا خیر؟ مطمینا این بیماریهای جانبی، فرد را در برابر سمیت های مرتبط با داروهای ضد سرطان مستعدتر کند. عامل مهم دیگر سابقه درمان قبلی است. بیماری که پس از جراحی پستان داروهای خاصی مصرف کرده است، ممکن است در صورت استفاده مجدد از همان داروها، با خطر عوارض جانبی غیرقابل قبولی روبرو شود. به عنوان مثال، آسیب به قلب می تواند تجمعی باشد. خوشبختانه، دستههایی از داروها وجود دارند که به همان اندازه در برابر سرطان مؤثر هستند و در عین حال سمیت کمتری برای قلب دارند. کاهش عوارض جانبی در بیماران در معرض خطر خاص با انتخاب داروهای ضد سرطانی که کمی موثرتر هستند – اما بطور قابل ملاحظه ای کمتر سمی هستند – یا با دادن داروها با دوزهای کمتر و مکرر ممکن است.